【学术访问】www.9159.com王锡山先生:联合脏器切

原标题:【学术访谈】王锡山医生:联合脏器切除在局部晚期结直肠癌中的应用和治疗策略优化的选择

晚期结直肠癌患者迎来新希望 对于进入癌症晚期或已经出现转移的结直肠癌患者来说,化疗是重要的治疗手段。如果使用目前一线、二线化疗药物治疗均无效,还有其他的选择吗?在目前所有公布的晚期肠癌三线治疗的临床试验中,呋喹替尼是最为显着的,初步结果显示,其能显着延长中国晚期肠癌患者的无疾病进展生存期3.7个月。对此,复旦大学附属肿瘤医院李进教授认为,抗血管生成药物对绝大多数晚期肠癌患者有效,高效、低毒的新一代抗癌新药将为患者带来希望。

在我国结直肠癌中晚期比例较高,5%~10%的患者会侵犯临近组织或者器官,在无远处转移的情况下,多主张联合脏器切除。对于局部晚期结直肠癌患者而言,联合脏器切除手术虽然是当前唯一可以进行根治的治疗手段。但是由于该手术创伤较大,常伴随不同程度的术后并发症,给患者带来痛苦。与此同时,随着近年来手术技术的发展、治疗理念的更新以及各种新药在临床上的应用,也让我们对于局部晚期结直肠癌的治疗有了进一步的认识。因此本文就联合脏器切除在局部晚期结直肠癌应用及治疗策略优化选择进行探讨。

症状隐匿,发现时多为晚期

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结直肠癌统称为大肠癌,是大肠黏膜上皮在环境或遗传等多种致癌因素作用下发生的恶性病变。结直肠癌通常始于肠息肉,起初是良性细胞形成的小团块,在结肠和直肠内壁生长。一段时间之后,某些息肉发生癌变,形成肿瘤。当肿瘤细胞生长到一定程度时,它可以穿透肠壁,扩散到结肠或直肠以外的临近部位。最终,肿瘤细胞可以脱落并扩散到身体的其他部位,形成新的肿瘤,这就形成了转移性结直肠癌。

关于晚期结直肠癌再分期的思考

结直肠癌预后不良,死亡率较高,已成为最常见的消化道恶性肿瘤之一。在中国,结直肠癌的发病率居恶性肿瘤中的第三位,仅次于肺癌和乳腺癌,患者人数2012年统计为38.9万人,是增速最快的肿瘤之一。

晚期结直肠癌主要可分为局部晚期结直肠癌、局限性转移性结直肠癌以及全身转移性结直肠癌。其中局部晚期结直肠癌是指肿瘤穿透肠壁全层侵犯临近组织器官需要进行联合脏器切除者;局限性转移性结直肠癌主要是指III期患者,即发生淋巴结转移;而全身转移性结直肠癌则代表结直肠癌IV期患者,最常见的是肝、肺和腹膜广泛种植转移等。

李进教授介绍,由于结直肠癌早期症状十分隐匿,不易自我觉察,就像身体中的隐形杀手,长期潜伏伺机蔓延,直至威胁我们的身体健康。一旦发现,往往已发展到中晚期。即便手术切除,5年内仍有复发的风险。

在第八版结直肠癌TNM分期中,T4期被分为T4a(肿瘤穿透腹膜脏层)和T4b(肿瘤直接侵犯或粘连于其它器官和结构)。但笔者曾经回顾性分析了517例采取联合脏器切除手术的局部晚期结直肠癌患者的资料,结果证实对于T4bN0M0的患者,炎性浸润的的预后明显优于癌性浸润的患者,因此我们有必要对其进行进一步细化。我们建议将T4划分为三个亚分期:T4a(肿瘤穿透肠壁全层,无组织器官侵犯),T4b(肿瘤穿透肠壁全层,侵犯临近器官和结构,组织病理学证实为炎性浸润)和T4c肿瘤穿透肠壁全层,侵犯临近器官和结构,组织病理学证实为癌性浸润)。因此在原有基础上II期患者可被分为IIa (T3N0M0),IIb (T4aN0M0),IIc (T4bN0M0)和IId (T4cN0M0)。

靶向药物研发进展取得突破

同样地,对于全身转移性结直肠癌而言,尽管第八版TNM分期将腹膜转移单独划分为M1c,但是考虑到治疗对于晚期患者的影响,我们建议按照肿瘤是否能够完整切除将IV期患者进一步划分为M1r0(有远处转移灶,但是可I期切除,临床无癌灶残留患者)和M1r1(有远处转移灶,但是无法I期同时切除或者未切除)。

晚期结直肠癌的治疗以化疗为主,多使用联合化疗方案联合单克隆抗体。一线治疗失败的结直肠癌患者以二线化疗为主,二线化疗药物的作用机制各异,治疗的选择主要依赖于肿瘤类型、化疗时限以及药物的毒副作用,有些药物的疗效和安全性仍待进一步评价。二线化疗失败以后基本无特别有效的药物。

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今年的CSCO会议上,李进教授强调了晚期结直肠癌的精准医学治疗观点。他指出,VEGFR信号通路是抗肿瘤靶向药物研发的一个重要靶点,目前已有多个抗体和小分子抑制剂获批上市。以往小分子血管生成抑制在二线化疗失败以后的治疗地位已经得到证明。新一代口服VEGFR抑制剂活性高,弥补了现有的小分子VEGFR产品激酶选择性差、脱靶毒副作用大、临床暴露量低、靶点抑制不充分、疗效受到限制的缺陷。

联合脏器切除手术在局部晚期结直肠癌中的应用

由于解剖学的特点,发生在直肠的肿瘤男性患者向前方容易侵犯膀胱、精囊和前列腺,女性则容易侵犯阴道后壁(图1),子宫颈,向侧方容易累及输尿管和盆壁,向后方侵及骶骨和尾骨(图2)。在结肠癌中,乙状结肠癌容易侵犯膀胱底部和小肠(图3),左半结肠癌容易侵犯脾门、胰尾部、肾脏等(图4),右半结肠癌则容易侵袭到周围的胰腺、十二指肠甚至是胃壁等处(图5)。尽管针对于每一种情况的手术方式不尽相同,但是在围手术期贯彻的治疗策略和手术原则却基本一致。

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2.1 充分的术前评估

全面的术前评估对于联合脏器切除手术的患者至关重要,借此进行准确的术前分期,协助外科医生判定手术的可行性及操作难度,进而制定个体化的治疗策略。出常规术前检查外,局部晚期结直肠癌的术前检查更加侧重肿瘤的定位和与周围脏器的毗邻关系。盆腔MRI有助于判断直肠肿瘤的浸润深度以及邻近组织器官的关系,是直肠癌术前重要的检查手段之一。而对于怀疑输尿管受侵犯的患者,建议进行泌尿系统排泄造影等辅助检查,有必要的话可术前安置输尿管支架,进而在改善肾功的同时,也有助于术中输尿管的显露及其周围组织的剥离。对于术前怀疑侵犯膀胱的患者,术前膀胱镜子检查可以明确膀胱三角是否受累,并术前制定相应的治疗策略。此外,PET-CT可以排除全身脏器的远处转移,有选择地在患者中应用,能一定程度降低“姑息性的大手术”的发生。

2.2 完善的术前准备

完善的术前准备同样是完成联合脏器切除手术的另一保障。除了常规的肠道准备外,基本状态以及全身重要脏器功能的评价,术前充足的备血,特殊手术器械的准备,患者心理疏导,甚至是术中体位摆放与切口的设计都是影响手术成功与否的重要因素。另外,近年来人们越来越多地认识到了多学科团队讨论(multidisciplinary team,MDT)在局部晚期结直肠癌中的意义,通过术前医生与医生之间、医生与患者之间的沟通,进一步增加了患者根治性手术切除的可能,促使患者受益。

2.3 合理适应证的选择及外科处理原则

联合脏器切除手术的切除范围较大,手术风险较高,需要严格掌握其适应证。笔者认为拟行联合脏器切除的患者需要满足以下条件:①年龄≤70岁;②无远隔脏器转移;③无重要器官功能障碍;④患者、家属理解此类手术并有较强的治疗意愿。并且对于局部晚期拟行联合脏器切除的患者,只有进行术中的探查才能确定手术的具体方式。

对于联合脏器切除手术而言,其基本治疗原则是在保证肿瘤根治的前提下,最大程度得将肿瘤进行整块切除,并进行相应区域的淋巴结清扫。在具体的操作过程中应当尽量保留肠管足够的血液供应,在进行肠管吻合和闭合的过程中避免对组织的过渡挤压,以免发生出血或肠壁撕裂等。笔者建议在完成消化道机械重建后,如果有可能进行手工加固缝合。而涉及到保肛的问题,需要在精确术前分期和精准术后操作的基础上,充分考虑术后排便功能,避免盲目保肛。

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联合脏器切除与综合治疗的作用相辅相成

新辅助治疗是局部晚期结直肠癌重要治疗手段之一,对于没有远处转移的患者,直接手术如果存在一定困难,则可以考虑进行术前新辅助治疗。2016年结肠癌NCCN指南中新增对于临床T4b期结肠癌可选用新辅助治疗方案进行治疗,化疗方案推荐采用FOLFOX方案或者XELOX方案。而根据直肠癌NCCN指南,局部晚期直肠癌患者建议接受术前新辅助放化疗。新辅助治疗一方面促进肿瘤降期,增加手术R0切除率,同时可以作为化疗药物的试敏,作为术后化疗方案选择的参考。新辅助治疗的主要的潜在风险在于在化疗过程中肿瘤进展,错过手术的“窗口期”,因此为了确定最佳的治疗方案,在新辅助治疗的过程中,各个学科间的医生应当密切评估患者病情,并进行及时沟通。

在术后除了常规的辅助治疗,近年来腹腔化疗也开始逐步应用于局部晚期结直肠癌的治疗之中,并取得了一定的效果。中国医师协会结直肠癌肿瘤专业委员会发布了结直肠癌术中腹腔化疗专家意见(2017版),建议以下情况下考虑在联合脏器切除的基础上进行腹腔化疗:①肿瘤侵及浆膜或周围临近组织或器官者;②有癌性腹水或腹腔细胞学检查;③腹腔冲洗液 CEA 等微转移分子标志物阳性;④术中瘤体被过度挤压或瘤体破裂者等。

综上所述,联合脏器切除作为局部晚期结直肠癌主要的治疗手段,在充分的术前评估和术前准备的基础上,严格把握手术适应症和手术原则,在保证R0切除的前提下,最大程度上保证器官功能,切忌行姑息性的大手术。此外,在MDT和综合治疗的有机整合下,为患者制定个体化的治疗模式,全面提高患者的预后。

作者:结直肠外科主任 王锡山 主任医师

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