2018版转移性前列腺癌诊治中国专家共识【www.91

原标题:2018版转移性前列腺癌诊治中国专家共识

作者:医脉通 来源:医脉通肿瘤科

前列腺癌在中国的发病率逐年升高。据估计,2015年我国前列腺癌新发病例有60 300例,死亡病例约26 600例[1]。我国大多数前列腺癌患者在初诊时就已经出现转移,在北京、上海和广州进行的一项研究结果显示,国内新诊断的前列腺癌患者中,54%的患者在诊断时已发生远处转移(包括骨和腹部器官转移)[2]。发生远处转移的患者,5年相对生存率从未转移患者的80%降至30%[3],无进展生存时间是未转移患者的一半[4]。近年研究结果显示,转移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone sensitive prostate cancer,mHSPC)患者中,具有高危因素的患者加用阿比特龙和多西他赛治疗其总体生存时间能获得更明显的受益[5,6]。mHSPC患者进展后将转变为转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC)。患者一旦进入mCRPC阶段,预后一般较差。目前阿比特龙和多西他赛已经正式在中国上市用于治疗mCRPC,恩杂鲁胺及其他多种药物在临床试验中被证实可以有效地延长mCRPC患者的总体生存时间,并即将在中国上市。如何正确地应用目前的治疗手段,为中国转移性前列腺癌患者制定最佳的诊疗方案是摆在临床医师面前的重要问题。中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会组织专家撰写了本共识,希望帮助临床医师做出合理的临床决策,延长患者生存时间和提高生活质量。

原发性肺癌(以下简称肺癌)是我国最常见的恶性肿瘤之一,肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部。肺癌脑转移患者预后差,自然平均生存时间仅1个月-2个月。随着放疗、靶向治疗、手术技术的进步,延长了脑转移患者的生存期。

一、转移性前列腺癌的分类与定义

为了进一步提高我国肺癌脑转移的诊疗水平,改善肺癌脑转移患者的预后,中国医师协会肿瘤医师分会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会组织全国专家,制定了《中国肺癌脑转移诊治专家共识(2017年版)》。医脉通将精要内容编辑整理成文,以下是详细内容。

(一)mHSPC的定义

流行病学

mHSPC指对雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,ADT)有疗效应答的转移性前列腺癌。转移性未接受过内分泌治疗的前列腺癌(metastatic hormone naive prostate cancer,mHNPC)指未接受过ADT的转移性前列腺癌。虽然这两个名词的应用尚未统一[7],但临床中绝大多数mHNPC都是mHSPC。为简明起见,本共识中以mHSPC代指两种临床状态。

脑转移分为脑实质转移和脑膜转移。实质转移最常见部位为大脑半球,随后依次为小脑、脑干。脑膜转移少见,预后更差。

(二)mCRPC的定义

肺癌脑转移发生率较其他恶性肿瘤高,约20-65%的患者会在病程中出现。

mCRPC指持续ADT后疾病依然进展的转移性前列腺癌。除了明确的远处转移灶外,诊断mCRPC还应同时具备以下2个条件:(1)血清睾酮达到去势水平(< 50 ng/dl或1.7 nmol/L);(2)生化进展或影像学进展:生化进展是指间隔1周或以上连续3次测量前列腺特异抗原(prostate specific antigen,PSA)上升,连续两次较最低值升高50%以上,且PSA>2 μg/L;影像学进展是指全身核素骨显像发现2个或2个以上的新病灶或符合实体瘤反应评价标准的软组织病灶增大。目前认为,仅有症状进展不足以诊断为CRPC。

SEER数据称,非转移性腺癌、鳞癌、大细胞癌脑转移发生风险分别为11%、6%、12%。小细胞肺癌首诊时发病率即为10%,存活2年以上患者发生率达60-80%。

二、转移性前列腺癌的诊断

临床表现

对于新诊断且疑似转移性前列腺癌的患者,专家经讨论建议进行下列检查以明确是否存在转移,制定治疗方案。

脑实质转移

(一)淋巴结和远处转移情况的评估

➤颅内压增高

1.CT和MRI:

主要为头痛、呕吐、视神经乳头水肿三大主征;还可出现复视、黑朦、视力减退、头晕、淡漠、意识障碍、二便失禁、脉搏徐缓、血压增高等。

CT和MRI可以通过淋巴结形态和大小判断转移情况。CT和MRI也能协助判断肿瘤在临近组织、器官和远处器官的转移情况。

➤局灶性症状

2.全身核素骨显像检查:

精神症状(性情改变、反应迟钝、痴呆等)常见于额叶转移;癫痫多见于额叶,其次为颞叶、顶叶;感觉障碍多见于顶叶肿瘤;

骨骼是前列腺癌最常见的远处转移部位。局部高危的前列腺癌患者,建议进行全身核素骨显像检查以明确有无远处转移。

运动障碍表现为肿瘤对侧肢体肌力减弱或完全瘫痪;失语症多见于优势大脑半球语言中枢转移瘤;视野损害多见于枕叶、顶叶、额叶深部;

3.氟化物PET和PET-CT,胆碱能PET-CT和MRI:

丘脑转移可产生丘脑综合征(对侧感觉缺失和/或刺激症状、对侧不自主运动);

18F-氟化钠PET或PET-CT与全身核素骨显像具有类似的特异度和更优越的灵敏度。胆碱能PET-CT特异度高于全身核素骨显像,但灵敏度是否具有优势还不明确。磁共振弥散加权成像在高危前列腺癌患者中检测骨转移比全身核素骨显像更灵敏。值得注意的是,胆碱能PET-CT和磁共振弥散加权成像也可以检测腹部器官转移,而全身核素骨显像和18F-氟化钠PET-CT仅用于检测骨转移。

小脑半球肿瘤易出现爆破性语言、眼球震颤、患侧肢体协调动作障碍、同侧肌张力减低、腱反射迟钝、易向患侧跌倒;小脑蚓部肿瘤易引发步态不稳、行走困难、站立后向后倾倒;第四脑室可早期出现积水、颅内压增高。

4.前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen,PSMA)靶向PET-CT:

脑干转移出现交叉性瘫痪(病灶侧脑神经周围型瘫痪、对侧肢体中枢性瘫痪伴感觉障碍),根据受损脑神经可定位转移瘤位置:第Ⅲ对位于中脑;ⅤⅥⅦⅧ对位于脑桥;ⅨⅩⅪⅫ对位于延髓。

68Ga或18F标记的PSMA PET-CT比全身核素骨显像检查和常规MRI可更灵敏地检出微小转移灶。一项关于PSMA PET-CT在108例中高危患者术前和术后管理中应用的前瞻性多中心研究结果显示,与传统分期相比,分别有25%和6%的患者检测到额外的淋巴结和骨、腹部器官转移,其中21%的患者的诊治模式因此而改变[8]。建议有条件的医院开展此检查,具体建议请参照《前列腺特异性膜抗原靶向分子影像检查在前列腺癌患者中应用的中国专家共识》[9]。

脑膜转移

(二)淋巴结和远处转移检查的建议

脑膜转移临床表现复杂多样、缺乏特异性,很难与脑实质转移鉴别。部分患者会出现颈肩痛进行性加重。

胆碱能PET-CT、MRI和PSMA PET-CT比传统的全身核素骨显像联合胸腹盆腔CT、MRI能更灵敏地检测淋巴结、骨和腹部器官转移灶,建议有条件的中心采用。尚无上述设备的中心,仍建议全身核素骨显像联合胸腹盆腔CT、MRI进行判断。

主要表现为:脑实质受累及脑膜刺激表现(头痛、呕吐、颈项强直、脑膜刺激征、精神状态改变、认知障碍等);颅神经受累表现(根据受累神经不同症状不同);颅内压增高;如伴脊膜播散也会出现脊髓和脊神经根刺激表现(如神经性疼痛、肢体麻木、感觉性共济失调)等。

三、转移性前列腺癌的治疗措施

辅助检查

(一)新型内分泌治疗药物

MRI为首选,平扫可见T1中低、T2中高信号,周围水肿。增强扫描可见明显强化。

1.醋酸阿比特龙(abiraterone acetate):

CT多为等密度、低密度,少数高密度;典型病灶强化明显,周围水肿。

醋酸阿比特龙是一种高效、选择性、不可逆的CYP17酶抑制剂,能够阻断睾丸、肾上腺组织、前列腺癌组织中雄激素的合成[10]。常见的不良反应是外周性水肿、低血钾和高血压。

PET/CT肿瘤组织呈高摄取,有助于寻找原发灶。但是小脑转移灶摄取不明显。

2.恩杂鲁胺(enzalutamide):

腰穿完善脑脊液常规、生化、细胞学、病理等检查有助于明确诊断。尤其软脑膜转移患者可出现脑脊液压力增高、蛋白含量增高。

恩杂鲁胺是第二代雄激素受体信号转导抑制剂,能够抑制雄激素受体核易位、转录结合及辅助活化因子的募集[11]。常见的不良反应是疲劳和高血压,癫痫发作的发生率为0.6%,主要发生于既往有癫痫病史的患者。

标志物包括CEA、CYFRA21-1、SCC、ProGRP、NSE、CK-BB、CgA等。

(二)细胞毒性药物

基因检测包括EGFR/ALK等。

1.多西他赛(docetaxel):

大体治疗原则

多西他赛通过抑制微管解聚,减弱bcl-2和bcl-xL基因的表达促使肿瘤细胞凋亡[12]。常见的不良反应是骨髓抑制、疲劳、脱发、腹泻、神经病变和血管神经性水肿。

脑转移需全身治疗基础上综合诊治。包括手术、全脑放疗(WBRT)、立体定向放疗(SBRT)、化疗、靶向药物治疗等。

2.卡巴他赛(cabazitaxel):

NSCLC

卡巴他赛是新一代的紫杉烷类药物,在多西他赛抵抗的动物模型中亦表现出抗肿瘤活性[13]。常见的不良反应是骨髓抑制、腹泻、恶心呕吐和疲劳。

无症状患者可先行全身治疗。EGFR/ALK阳性可选用相应靶向药物;驱动基因阴性可先行化疗。

3.米托蒽醌(mitoxantrone):

有症状应积极局部治疗。脑转移瘤不超过3个可行手术/SBRT/SBRT联合WBRT治疗。多于3个应行WBRT或SBRT治疗。

米托蒽醌是一种拓扑异构酶Ⅱ抑制剂,干扰肿瘤细胞DNA的复制、转录与修复。常见的不良反应包括恶心、呕吐、脱发、心脏毒性和骨髓抑制,其中骨髓抑制和心脏毒性为延迟性作用。最严重的不良反应是不可逆的心肌病,并可能引起心力衰竭[14]。

SCLC

4.雌莫司汀(estramustine):

无症状脑转移可先行化疗,序贯WBRT;有症状的应积极应用WBRT。二次放疗要谨慎评估。

雌莫司汀,即雌二醇氮芥磷酸盐,可发挥雌激素的抗前列腺癌作用,同时通过抑制微管解聚并与核基质结合发挥其细胞毒作用。常见的不良反应包括胃肠道毒性、乳房胀痛或男子女性型乳房、下肢水肿、血栓形成和心血管意外[15]。

手术

(三)免疫治疗

优点

Sipuleucel-T是一种自体源性细胞免疫疗法,可以调动患者自身的免疫系统对抗肿瘤细胞。常见的不良反应包括畏寒、发热和头疼,通常为暂时性[16]。

1.迅速缓解颅内压、消除刺激症状;2.获取肿瘤组织;3.或达局部治愈。

(四)骨转移治疗相关药物

适应证

1.唑来膦酸(zoledronic acid):

活检术:明确病理、分子诊断,指导治疗。

唑来膦酸通过抑制破骨细胞的活化和功能从而阻断病理性骨溶解。常见的不良反应包括贫血、发热及肌肉痛,少见下颌骨坏死[17]。

具体适应证:1.肺原发灶隐匿/难取材;2.脑部病变不典型/难以鉴别;3.明确肿瘤坏死还是复发,评估疗效。

2.223Ra:

切除术:需综合考虑肿瘤个数、大小、部位、组织学类型、全身状况,手术选择应谨慎。

223Ra能够发射高能α射线,促使骨转移部位的肿瘤细胞双链DNA断裂。223Ra的3~4级血液学毒性发生率较低(中性粒细胞减少为3%,血小板减少症为6%,贫血为13%)[18]。

具体适应证:

3.地诺单抗(denosumab):

1.脑内单发、部位合适、易于切除,且肿瘤/水肿占位效应较重、积水严重。SCLC不建议首选,除非出现瘤体较大、颅内压失代偿、肿瘤卒中等濒临脑疝、危及生命者。

地诺单抗可以抑制破骨细胞RANKL的活性从而抑制骨转移的发生。常见的不良反应包括低钙血症及下颌骨坏死[19]。应用地诺单抗或唑来膦酸持续超过2年的患者,需要关注下颌骨坏死的风险。

2.多发脑转移瘤手术尚存争议。一般认为不超过3个,并且具完全切除指征可以达到较满意效果。3个以上转移瘤若有卒中、梗阻性脑积水等风险也应行手术减压。

四、mHSPC治疗策略

3.肿瘤大小:直径大于3cm一般不建议放疗,可行手术;小于5mm,位于脑深部宜首选放疗、化疗;最大径在1-3cm之间视综合情况决定。

1.对于mHSPC患者,推荐ADT联合阿比特龙1 000 mg(1次/d)联合泼尼松5 mg(1次/d)治疗(证据级别1):一项大型多中心随机对照三期临床研究(LATITUDE研究)结果显示,对于高危mHSPC患者("高危"指满足以下2条:Gleason评分≥8分,全身核素骨显像发现≥ 3个病灶,或存在腹部器官转移灶),阿比特龙可使死亡风险降低38%,延长影像学无进展生存时间(33个月比14.8个月),推迟PSA进展时间(33.2个月比7.4个月),并能减缓疼痛的进展,推迟症状性骨相关事件发生和化疗类药物的应用[4]。此外,STAMPEDE研究阿比特龙组的入组患者包含了高转移负荷和低转移负荷的患者,结果仍显示阿比特龙可使死亡风险降低37%,并使治疗失败的风险下降71%[20]。

4.肿瘤部位:脑深部或功能区转移瘤手术致残率总体较高。位于脑干、丘脑、基底节转移瘤不推荐手术。

2.对于能耐受化疗的高转移负荷(存在腹部器官转移,或者存在4处以上转移,其中至少1处在脊柱或骨盆以外)的mHSPC患者,推荐ADT联合多西他赛75 mg/m2(每3周1次)治疗6个周期,在输注多西他赛前12、3和1 h,分别口服地塞米松7.5 mg(证据级别1):一项大型多中心随机对照研究(CHAARTED研究)结果显示,多西他赛可推迟进展至CRPC的时间(20.2个月比11.7个月)和延长临床无进展生存时间(33个月比19个月),使高转移负荷组死亡风险降低39%,但低转移负荷组死亡风险与对照组相比差异无统计学意义[5]。

放疗

3.对于低转移负荷患者推荐ADT联合阿比特龙1 000 mg(1次/d)联合泼尼松5 mg(1次/d)治疗,或单纯ADT,或ADT联合抗雄激素类药物(combined androgen blockade,CAB)治疗(证据级别3)。

WBRT

4.对于不能耐受或不愿意接受多西他赛或阿比特龙联合泼尼松治疗的患者,推荐ADT或CAB治疗(证据级别1)。

WBRT是主要治疗手段之一,对亚临床病灶也有一定作用。随着SBRT、靶向药物的发展,应尽量推迟应用WBRT。

五、mCRPC治疗策略

具体适应证:1.SBRT治疗失败;2.3个以上转移灶的NSCLC,联合SBRT加量;3.脑转移术后辅助治疗;4.广泛脑膜转移可行WBRT 椎管内化疗;5.广泛期SCLC,无论有无症状、病灶多少,可行WBRT;6.SCLC患者PCI后出现转移,谨慎再次行WBRT。

(一)无疼痛或轻微疼痛症状的mCRPC

WBRT总体剂量共识为:30Gy/10f和40Gy/20f,NCCN指南中也推荐了37.5Gy/15f。部分老年患者可行20Gy/5f方案。

1.轻微疼痛定义:

全脑全脊髓剂量为全脑:40Gy/2Gy/20f、全脊髓36Gy/1.8Gy/20f。

可被非甾体抗炎药缓解的疼痛。

治疗时应充分结合患者情况,个体化处理。

2.治疗建议:

WBRT可能导致短期、晚期记忆力下降、生活质量降低,可能与海马结构有关,多项研究在探索保护海马回的WBRT。

(1)阿比特龙1 000 mg(1次/d)联合泼尼松5 mg(2次/d)(证据级别1):三期临床试验结果显示,对于不合并腹部器官转移的无症状或症状轻微的mCPRC患者,阿比特龙可明显延长影像学无进展生存时间(16.5个月比8.3个月)。此外,阿比特龙能减缓疼痛的进展,推迟化疗和阿片类药物的应用,同时也能推迟体能状况的恶化。研究结果最终提示,阿比特龙能够将总体生存时间延长至34.7个月[21]。(2)恩杂鲁胺160 mg(1次/d)(证据级别1):三期临床试验结果显示,与对照组相比,恩杂鲁胺能降低81%的影像学进展风险和29%的死亡风险。此外,恩杂鲁胺能改善各次要研究终点,包括推迟化疗的应用、推迟骨相关事件的出现、延长PSA无进展生存时间、提高软组织病灶反应率(59%比5%)、提高PSA下降≥50%的患者比例(78%比4%)。恩杂鲁胺还能减缓疼痛的进展、推迟阿片类药物的首次应用及体能状况的恶化[22]。(3)多西他赛75 mg/m2(每3周1次)联合泼尼松5 mg(2次/d,根据化疗周期而定,通常使用6~8周期)(证据级别1):与米托蒽醌相比,每3周给药的多西他赛方案可延长中位生存时间(18.9个月比16.5个月)并提高生活质量(22%比13%)[14]。应用时机应在与患者讨论后决定,用药方案应根据患者的临床状态及偏好个体化制定。每周给药的米托蒽醌+泼尼松方案虽然不能使总体生存时间获益,但可控制、缓解疾病,提高患者生活质量(证据级别2)[23]。(4)不愿意接受上述治疗的患者:单纯去势的患者可以尝试CAB治疗。CAB治疗的患者尝试抗雄激素类药物撤退或换用第一代抗雄激素类药物或皮质类固醇类药物,约30%的患者出现一过性PSA下降,但尚无生存获益的证据,因此,不作优先推荐(证据级别4)。

SBRT

(二)合并明显疼痛症状的mCRPC

SBRT包括SRS、FSRT、HSRT等等。SRS的定义为2-5f的SBRT。

1.多西他赛75 mg/m2(每3周1次)联合泼尼松5 mg(2次/d,根据化疗周期而定,通常使用6~8周期)(证据级别1):

目前,SRT/FSRT在肺癌脑转移中主要适应证为:

证据同样来源于多西他赛和米托蒽醌的随机对照研究:三期临床试验结果显示,多西他赛组PSA反应率为45%,疼痛缓解率为35%,疼痛缓解维持时间为3.5个月,中位生存时间为18.9个月[14]。

1.单发直径4cm-5cm以下的转移瘤(SCLC除外);2.≤4个转移灶的初始治疗;3.WBRT失败后的挽救治疗;4.术后辅助治疗;5.既往接受SRS超过6个月,确认肿瘤复发后可再次行SRS;6.局限脑膜转移灶WBRT后的局部加量。

2.阿比特龙1 000 mg(1次/d)联合泼尼松5 mg(2次/d)或恩杂鲁胺160 mg(1次/d):

对1-4个转移灶来说,SRS较WBRT更具生存优势,更好保护认知功能。但是,远处失败率较WBRT高,需密切随访。

尽管阿比特龙及恩杂鲁胺用于未化疗mCRPC患者的随机对照临床试验中未纳入存在明显疼痛症状的患者[17,18],但两种治疗方案均在化疗失败后疼痛明显的mCRPC患者中被证实可带来明显临床获益,阿比特龙的疼痛缓解率和疼痛缓解中位持续时间分别为45%和4.2个月[24],恩杂鲁胺可使疼痛进展风险降低44%[25],专家一致认为阿比特龙或恩杂鲁胺是合适的治疗方案(证据级别4)。

研究表明肺癌脑转移的高危因素:>4个病灶、颅外疾病未控、转移灶体积>6cm³、原发灶与脑转移诊断间隔小于60个月等。

(三)多西他赛化疗后进展的mCRPC

高危患者建议SBRT联合WBRT,反之可单用SBRT。

1.阿比特龙1 000 mg(1次/d)联合泼尼松5 mg(2次/d)(证据级别1):

体积较大的肿瘤(直径>3cm)建议应用FSRT。单次剂量为3.5-4Gy,总量可在52.5Gy-60Gy。可先给予40-50Gy后休息1-2个月,缩小后进行局部补量。

与安慰剂联合泼尼松的治疗方案相比,阿比特龙联合泼尼松可以延长中位生存时间4.6个月(15.8个月比11.2个月)。次要研究终点也体现出阿比特龙的优势:中位PSA无进展生存时间延长(8.5个月比6.6个月),影像学无进展生存时间延长(5.6个月比3.6个月),PSA下降程度≥50%的比例更高(29%比5.5%)[26]。

内科治疗

2.恩杂鲁胺160 mg(1次/d)(证据级别1):

NSCLC脑转移的化疗

与对照组相比,恩杂鲁胺可延长总生存时间4.8个月(18.4个月比13.6个月)。同时,PSA反应率更高(54%比2%),软组织病灶反应率更高(29%比4%),中位PSA无进展生存时间延长(8.3个月比3.0个月),影像学无进展生存时间延长(8.3个月比2.9个月),骨相关事件发生延迟(16.7个月比13.3个月)[11]。

顺铂、卡铂等可以给脑转移患者带来生存获益;培美曲塞联合铂类在非鳞NSCLC无症状患者中可以应用,序贯WBRT。

3.卡巴他赛25 mg/m2(每3周1次)联合泼尼松5 mg(2次/d,根据化疗周期而定)(证据级别1):

既往接受过WBRT/化疗的NSCLC患者可应用替莫唑胺提高控制、延长生存,也有报道替莫唑胺可联合WBRT应用。

针对先前接受过多西他赛化疗的mCRPC,卡巴他赛治疗的中位生存时间优于米托蒽醌(15.1个月比12.7个月)[27]。

替莫唑胺在NSCLC脑转移中也有报道,尚需Ⅲ期研究证实。

4.其他治疗方案(生存获益不明):

SCLC脑转移的化疗

如果中断多西他赛化疗前评估化疗有效,可以再次尝试化疗(证据级别4)。米托蒽醌联合泼尼松可缓解前列腺癌引起的疼痛症状(证据级别2)。

环磷酰胺/依托泊苷/长春新碱、顺铂/依托泊苷/长春新碱、环磷酰胺/阿霉素/依托泊苷,对于初治SCLC脑转移患者有一定疗效,但疗效低于颅外病灶。

(四)体能状态差的mCRPC

卡铂单药、卡铂联合伊立替康对脑转移也有一定疗效。

美国东部肿瘤协作组制定的体能状态评分常被用于肿瘤患者的分类。通常体能状态评分≤1的肿瘤患者能够耐受上述治疗,而体能状态评分≥2的患者则很难从上述治疗中受益。因此,针对体能状态差的mCRPC患者,推荐以下的治疗方案。

广泛期SCLC伴有无症状脑转移患者建议一线化疗,化疗结束或进展时考虑WBRT。

1.未接受过多西他赛化疗:

鞘内注射

(1)阿比特龙1 000 mg(1次/d)联合泼尼松5 mg(2次/d)或恩杂鲁胺160 mg(1次/d)(证据级别3):虽然阿比特龙或恩杂鲁胺的临床研究中仅纳入体能状况好的患者[17,18],但专家一致认为阿比特龙或恩杂鲁胺在体能状况差患者中的耐受性优于化疗,是合理的选择。(2)由肿瘤导致的体能状况差:既往体健,但由于肿瘤在骨骼或实质器官迅速进展,导致严重疼痛、虚弱、体重下降的患者可尝试多西他赛或米托蒽醌化疗,然而必须关注治疗剂量和不良反应(证据级别4)。(3)由骨痛导致体能状态差的mCRPC患者:在体能状态评分低、单纯骨转移伴骨痛的CRPC患者中,223Ra可延长患者的生存时间。如果体能状态评分差是由骨痛引起,应用223Ra治疗或可使此类患者受益(证据级别4)[18]。

注射化疗药进入蛛网膜下腔的一种方法,为脑膜转移的重要治疗手段。常用药物包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派,对于脑实质转移无明确证据支持。

2.曾接受过多西他赛化疗:

靶向治疗

可采用最佳支持治疗、阿比特龙、恩杂鲁胺或放射性核素治疗(证据级别4)。

➤EGFR-TKIs

(五)特定类型的mCRPC

研究表明吉非替尼一线治疗EGFR基因敏感突变肺腺癌脑转移的ORR可达87.8%,中位OS21.9个月。

1.mHSPC阶段使用新型方案的mCRPC:(1)mHSPC阶段使用阿比特龙联合泼尼松+ADT的患者:目前尚无在此类患者中开展的临床研究。mCRPC阶段建议使用多西他赛75 mg/m2(每3周1次)联合泼尼松5 mg(2次/d,根据化疗周期而定)方案,应用时机应在与患者讨论后决定,用药方案应根据患者的临床状态及偏好个体化制定(证据级别4)。(2)mHSPC阶段使用多西他赛+ADT的患者:目前尚无在此类患者中开展的临床研究,mCRPC阶段建议使用阿比特龙1 000 mg(1次/d)联合泼尼松5 mg(2次/d)方案(证据级别4)。

19外显子缺失突变较21号外显子L858R突变患者预后更佳。厄洛替尼治疗无症状NSCLC脑转移中位OS为18.9月。埃克替尼在NSCLC脑转移患者中疗效也较好。

2.一线雄激素剥夺治疗无反应,临床或影像学进展但PSA不升高的患者要考虑前列腺癌伴神经内分泌分化或前列腺小细胞癌。可以考虑行病灶穿刺活检明确诊断。对这些患者可以采取联合化疗方案,如顺铂联合依托泊苷、卡铂联合依托泊苷(证据级别3)[28]。

奥希替尼对于EGFR-TKIs治疗后进展,存在T790M突变的NSCLC脑转移患者治疗效果优于化疗。

(六)骨相关治疗

EGFR-TKIs能否联合放疗,研究结果不一致,需要综合临床个体化差异进行区分看待。

1.延长生存时间的治疗:

➤ALK抑制剂

对于仅有骨转移的CRPC患者,推荐每4周1次223Ra治疗,共6个周期。一项三期临床试验结果证实,相对于安慰剂组,每4周1次共6周期的223Ra治疗能将总生存时间延长3.6个月(证据级别1)[18]。

中国NSCLC患者ALK融合的概率为3-11%。ALK抑制剂在ALK融合基因阳性患者中疗效优于化疗。

2.支持治疗:

既往接受过克唑替尼进展的患者可以接受色瑞替尼、阿雷替尼等治疗。

每4周应用地诺单抗120 mg或唑来膦酸4 mg预防骨相关事件发生(证据级别1)。相对于安慰剂,接受唑来膦酸治疗的CRPC患者骨相关事件发生率更低(38%比49%)。唑来膦酸也能延长进展至骨相关事件的中位时间(488 d比321 d)[29]。需要注意的是,对于基础肌酐清除率<30 ml/min的患者,不能用唑来膦酸进行治疗。

➤抗血管生成

相较于唑来膦酸疗法,地诺单抗可明显延长骨相关事件的发生时间(20.7个月比17.1个月),但总体生存时间和无进展生存时间差异无统计学意义[30]。另外,应用地诺单抗时无需根据患者肾功能进行剂量调整,但迄今并无在基础肌酐清除率<30 ml/min的患者中应用地诺单抗的研究。

贝伐珠单抗对于非鳞NSCLC脑转移患者治疗安全、有效。回顾性分析表明,加或不加贝伐珠单抗治疗非鳞NSCLC脑转移患者,脑出血风险相似。

3.姑息性放疗:

对症治疗

前列腺癌骨转移灶大多对放疗敏感。针对特定病变部位的外照射放疗可使绝大多数患者的疼痛出现部分或完全缓解。

➤甘露醇

对于有多处骨转移灶的CRPC患者,采用全身89Sr放射性核素治疗对于缓解症状可能有效,但有严重骨髓抑制和输血依赖性的风险[31]。

可给予20%甘露醇125-250ml,根据症状6-8h一次,严密监测电解质和尿量,治疗脑水肿、颅内压升高、防止脑疝发生。

怀疑有脊髓压迫,需要立即诊断和治疗。治疗方案有外科瘤体减灭术+放疗、内固定术+放疗或放疗+类固醇治疗(证据级别1)。这类患者接受ADT时,应联合抗雄激素类药物以避免发生睾酮急剧上升导致的疾病急速恶化,如截瘫等。如使用促性腺激素释放激素激动剂,建议联合抗雄激素类药物以防止闪烁现象;如使用促性腺激素释放激素抑制剂,则无需联合抗雄激素类药物。

➤糖皮质激素

(七)可选治疗

地塞米松常用剂量为10-20mg静脉推注,4-6mg静脉注射,每6h重复一次。高剂量(>32mg)有消化道出血发生风险,因此大剂量应用不超过48-72h。

1.雌莫司汀和雌激素:

警惕消化道溃疡、出血、血糖升高等不良反应。糖尿病患者慎用。

一项前瞻性临床研究结果表明,使用雌莫司汀客观反应率约为18%,与安慰剂组相比第1个月PSA反应率更高(47.5%比4.4%),但中位生存时间两者无明显差异[32]。雌激素PSA反应率约为29%,临床研究结果表明,其可以缓解部分骨痛症状,但会增加血栓风险[33]。

➤利尿剂

2.临床试验:

呋塞米20mg-40mg静推,依据颅内压升高程度、临床症状调整,严密监测电解质变化。

由于mCRPC患者的长期预后不佳,推荐患者积极参加新药临床实验。

➤抗癫痫治疗

六、寡转移前列腺癌的治疗

部分肺癌脑转移患者确诊前即出现癫痫,部分患者并且发展中发作。应及时给予抗癫痫药物处理。

寡转移指肿瘤介于器官局限性疾病和广泛转移之间的一个特殊阶段,对于前列腺癌来说通常指转移灶的个数≤5个[34]。专家一致认为,在临床研究的情况下,可以在进行系统性全身治疗的基础上,选择性地对寡转移前列腺癌进行原发灶和转移灶的手术或放疗。系统性全身治疗包括ADT、ADT联合阿比特龙或联合化疗等方式。STAMPEDE研究的数据表明联合阿比特龙治疗可能使寡转移(低肿瘤负荷)前列腺癌患者受益[20]。

预后和随访

以下为转移性前列腺癌治疗流程图,雄激素剥夺治疗(ADT)是转移性前列腺癌的基础治疗。

分级预后系统(GPA)基础上,最近进一步提出了诊断特异性GPA(DS-GPA)评估系统(见下表)。

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0分-1分、1. 5分-2分、2 . 5分-3分和3. 5分- 4分NSCLC患者的中位OS分别为3.02个月、5.49个月、9.43个月和14.78个月。

参考文献略返回搜狐,查看更多

0分-1分、1.5分-2分、2.5分-3分和3.5分-4分SCLC患者的中位OS分别为2.79个月、4.90个月、7.67个月和17.05个月。NSCLC和SCLC脑转移患者的中位OS分别为7.0个月和4.9个月。

责任编辑:

随访一般2-3个月一次,病情变化随时就诊。

参考文献

石远凯, 孙燕, 于金明,等. 中国肺癌脑转移诊治专家共识(2017年版)[J]. 中国肺癌杂志, 2017, 20(1):1-13.

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